Эволюционные изменения в хромосомах могут занимать миллион лет в природе, но теперь исследователи сообщают о новой технике программирования слияний хромосом, которая успешно привела к получению мышей с генетическими изменениями, происходящими в эволюционном масштабе в течение миллиона лет в лаборатории. Результат может дать критическое понимание того, как перестановки хромосом – аккуратных пакетов организованных генов, полученных в равном количестве от каждого родителя, которые выравниваются и обмениваются или смешиваются признаками для получения потомства – влияют на эволюцию.
В результатах, опубликованных в журнале Science, исследователи показывают, что инженерия на уровне хромосом может быть достигнута у млекопитающих, и они успешно вывели лабораторную домовую мышь с новым и стабильным кариотипом, обеспечив критическое понимание того, как хромосомные перестройки могут влиять на эволюцию.
“Лабораторная домовая мышь сохранила стандартный кариотип из 40 хромосом – или полное представление о хромосомах организма – после более чем 100 лет искусственного разведения. Однако на более длительных временных шкалах изменения кариотипа, вызванные перестройкой хромосом, являются обычным явлением. У грызунов происходит от 3,2 до 3,5 перестройки за миллион лет, в то время как у приматов – 1,6”, — делится соавтор исследования Ли Чжиконг, научный сотрудник Института зоологии Китайской академии наук (CAS) и Государственной ключевой лаборатории стволовых клеток и репродуктивной биологии.
По его словам, такие небольшие изменения могут иметь большие последствия. У приматов изменение в 1,6 раза – это разница между людьми и гориллами. У горилл две отдельные хромосомы, тогда как у человека хромосомы слиты, а транслокация между хромосомами предков человека привела к появлению двух разных хромосом у горилл. На индивидуальном уровне слияния или транслокации могут привести к недостающим или лишним хромосомам, или даже к таким заболеваниям, как детская лейкемия.
Хотя постоянная надежность хромосом хороша для понимания того, как работают вещи в краткосрочном масштабе, способность к инженерным изменениям может способствовать генетическому пониманию на протяжении тысячелетий, включая исправление неправильно расположенных или деформированных хромосом, сказал Ли. Другие исследователи успешно конструировали хромосомы в дрожжах, но попытки перенести эти методы на млекопитающих не увенчались успехом.
По словам соавтора Ван Либина, исследователя из CAS и Пекинского института стволовых клеток и регенеративной медицины, сложность заключается в том, что для этого процесса необходимо получить стволовые клетки из неоплодотворенных эмбрионов мыши, то есть клетки содержат только один набор хромосом. Диплоидные клетки имеют два набора хромосом, которые выравнивают и гармонизируют генетику получаемого организма. Это называется геномным импринтингом, когда доминантный ген может быть помечен как активный, а рецессивный – как неактивный. Этот процесс можно контролировать научным путем, но информация не закрепилась в результате предыдущих попыток в клетках млекопитающих.
“Геномный импринтинг часто теряется. Это означает, что информация о том, какие гены должны быть активными, исчезает в гаплоидных эмбриональных стволовых клетках, ограничивая их плюрипотентность и возможности генной инженерии. Недавно мы обнаружили, что, удалив три импринтированных участка, мы можем создать в клетках стабильный импринтинг, подобный сперматозоиду”, — рассказывают ученые.
Без трех естественных импринтинговых областей разработанная исследователями схема импринтинга может стать фиксированной, что позволит им соединять определенные хромосомы. Они проверили это, соединив две хромосомы среднего размера, 4 и 5, от головы до хвоста, и две самые большие хромосомы, 1 и 2, в двух ориентациях, в результате чего получились кариотипы с тремя различными расположениями.
“Первоначальное формирование и дифференцировка стволовых клеток были затронуты минимально; однако кариотипы со слитыми 1 и 2 хромосомами привели к задержке развития. Меньшая слитая хромосома, состоящая из хромосом 4 и 5, успешно передавалась потомству”, — объясняет Ванг.
Кариотипы с хромосомой 2, сросшейся с вершиной хромосомы 1, не приводили к рождению недоношенных мышей, в то время как при противоположном расположении получались щенки, которые вырастали в более крупных, тревожных и физически медленных взрослых особей по сравнению с мышами со сросшимися 4 и 5 хромосомами. Только мыши со сросшимися 4 и 5 хромосомами были способны производить потомство дикого типа, но гораздо медленнее, чем стандартные лабораторные мыши.
Исследователи обнаружили, что нарушение фертильности является результатом аномалии в том, как хромосомы разделяются после выравнивания, сказал Ванг. Он пояснил, что это открытие демонстрирует важность хромосомной перестройки для установления репродуктивной изоляции, которая является ключевым эволюционным признаком при появлении нового вида.
