Применение антибиотиков широкого спектра действия у мышей со злокачественной меланомой, агрессивной формой рака кожи, ускоряло рост костных метастазов, возможно, потому, что препараты истощали микрофлору кишечника мышей и ослабляли их иммунный ответ, говорится в новом исследовании ученых из Университета Эмори в Атланте.
Полученные результаты подчеркивают важность микробиома кишечника для общего состояния здоровья и предполагают, что врачи должны внимательно изучать последствия для желудочно-кишечного тракта при использовании антибиотикотерапии для лечения рака или других заболеваний, сказал один из авторов исследования Субхашис Пал, доктор философии, постдокторант эндокринологии в Медицинской школе Университета Эмори.
“Любое заболевание или терапия, наносящие вред микробиому кишечника, могут негативно отразиться на нашем здоровье”, – сказал доктор Пал, который представил доклад на ежегодной встрече Американского общества по исследованию костей и минералов в Остине, штат Техас, США.
“В нашем исследовании мы обнаружили, что микробиом кишечника препятствует прогрессированию костных поражений меланомы у мышей, способствуя пролиферации кишечных естественных клеток-киллеров (NK) и Т-хелперов (Th1) и увеличивая их миграцию к месту опухоли, – делится ученый. – Использование пероральных антибиотиков истощило микробиом кишечника и уменьшило популяцию кишечных NK-клеток и Th1-клеток. Это сделало мышей более восприимчивыми к росту опухоли. У них было больше опухолевого бремени меланомы, чем у контрольных мышей, чей микробиом кишечника не пострадал”.
Остеолитическое метастазирование в кости является осложнением злокачественной меланомы. Исследователи предположили, что использование антибиотиков для истощения микробиома кишечника мышей повлияет на их иммунные клетки в кишечнике и, таким образом, изменит их иммунный ответ, что приведет к ускорению метастазирования костей. Они вводили клетки меланомы B16-F10 в сердца и кости мышей, получавших антибиотики широкого спектра действия. Как и ожидалось, инъекции антибиотиков ускорили рост костных метастазов у этих мышей по сравнению с контрольными мышами, которым прививки не делали.
Исследование раскрыло механизм роста метастаз меланомы. Анализ проточной цитометрии клеток Пейеровых пятен и костного мозга в опухолевых очагах показал, что истощение микробиома предотвратило вызванную меланомой экспансию кишечных NK и Th1 клеток и их миграцию из кишечника в опухолевую кость. Прямые измерения миграции NK и Th1 клеток с помощью мышей Kaede, штамма, экспрессирующего фотоконвертируемый флуоресцентный белок, который позволяет напрямую отслеживать кишечные лимфоциты, показали, что антибиотики снижают миграцию NK и Th1 клеток из кишечника к месту опухоли примерно в восемь раз.
Когда NK и Th1 клетки покидают кишечник в рамках иммунного ответа организма, этот процесс опосредуется рецепторами S1PR5 и S1PR1. Фармакологическая блокада миграции клеток через рецепторы – с участием S1PR5 в случае NK-клеток или S1PR1 в случае Th1-клеток – имитировала эффект антибиотиков. Блокада препятствовала пролиферации NK-клеток и Th1-клеток в костном мозге и приводила к ускорению роста костных метастазов.
Приток циркулирующих NK и Th1 клеток к месту опухоли направляется хемокиновым лигандом CXCL9, который экспрессируется клетками костного мозга, и CXCR3, который экспрессируется NK и Th1 клетками. Глобальная делеция CXCR3 или нейтрализация антителами CXCL9 снижала частоту опухолевых NK и Th1 клеток и увеличивала рост опухоли.
