Исследователи из Медицинской школы Икан на горе Синай в Нью-Йорке, Национального центра передовых трансляционных наук (NCATS) и других организаций обратили вспять последствия нескольких опасных для жизни наследственных нейродегенеративных заболеваний, называемых нарушениями лизосомального накопления (НЛН), в клетках пациентов и мышей.
Команда под руководством Янниса Иоанну из Маунт-Синай, профессора генетики, и ученого-транслятора Хуана Маругана, доктора философии, из NCATS, входящего в состав Национальных институтов здравоохранения, восстановила правильную работу митохондрий и лизосом с помощью новых соединений, которые, как они определили, повышают активность TRAP1. Этот белок помогает митохондриям, которые производят энергию в клетках, функционировать должным образом. Результаты исследования были опубликованы в журнале iScience.
LSD характеризуются генетическими дефектами, которые не позволяют клеточным лизосомам расщеплять и перерабатывать жиры, сахара и белки, что приводит к их накоплению в органах, включая печень и мозг. Это может вызвать нарушение работы митохондрий, что приводит к дальнейшему повреждению этих органов.
Исследователи уже давно ищут препараты, которые могли бы воздействовать на лизосомы, чтобы попытаться повлиять на заболевания, связанные с лизосомальным накоплением. Это новый подход к этим заболеваниям. Повышение активности TRAP1 способствует сворачиванию митохондриальных белков и поддержанию правильного клеточного баланса. Эти первые в своем классе молекулы активируют TRAP1 в митохондриях и снижают накопление при болезнях лизосомального накопления.
Полученные данные показывают, что митохондриальный TRAP1 является потенциальной новой терапевтической мишенью для лечения многочисленных заболеваний, поражающих центральную нервную систему. Исследователи обнаружили, что TRAP1 инициирует “перекрестный обмен” между митохондриями и лизосомами, который, по их мнению, необходим для восстановления внутреннего клеточного баланса. Удивительным, отметили исследователи, оказалось то, что TRAP1 при активации запускает каскад, который приводит к восстановлению нормальной функции лизосом при заболеваниях лизосомного накопления. Дефект, вызывающий каждое лизосомальное заболевание, все еще присутствует, но это перекрестное вмешательство обходит генетический дефект.
Команда показала, что повышение активности TRAP1 в клетках людей с болезнью Ниманна-Пика типа C1, разновидностью БЛН, может исправить нарушение накопления липидов и восстановить нормальный уровень холестерина. Кроме того, повышение активности TRAP1 в клетках пациентов с другими ССД, такими как болезни Фабри, Фарбера и Вольмана, также корректировало соответствующее накопление липидов. (Болезнь Нимана-Пика типа С1 – редкое наследственное заболевание, которое влияет на способность организма метаболизировать жир внутри клеток).
Доктор Иоанну и его коллеги разработали тест для измерения влияния соединений на болезнь Ниманна-Пика типа С1. Они объединились с д-ром Маруганом и учеными NCATS, которые использовали тест с высокопроизводительными инструментами скрининга NCATS для быстрого анализа тысяч соединений.
Они обнаружили, что соединения, активирующие TRAP1, заставляют митохондрии снова работать должным образом и перезапускают способность лизосом к рециркуляции, помогая уменьшить количество жира в лизосомах и клетках. Исследователи химически усовершенствовали соединения, которые оказались наиболее эффективными, и провели их дальнейшие испытания.
Исследователи предполагают, что полученные результаты могут иметь значение для других нейродегенеративных заболеваний, имеющих схожие первопричины, таких как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера.
