Исследователи из Национального института здоровья разработали трехмерную структуру, которая позволяет увидеть, как и где мутации в белке Twinkle могут привести к митохондриальному заболеванию. Этот белок помогает клеткам использовать энергию, которую организм получает из пищи. До создания этой трехмерной структуры ученые располагали только моделями и не могли определить, как эти мутации способствуют развитию болезни. Митохондриальные заболевания – это группа наследственных заболеваний, которые поражают 1 из 5 000 человек и имеют очень мало способов лечения.
“Впервые мы можем составить карту мутаций, которые вызывают ряд этих разрушительных заболеваний. Теперь врачи могут увидеть, где находятся эти мутации, и использовать эту информацию для выявления причин и помощи семьям в выборе, включая решение иметь больше детей”, — рассказывает ведущий автор исследования Аманда А. Риччио, исследователь в группе репликации митохондриальной ДНК в Национальном институте наук о здоровье окружающей среды (NIEHS), который является частью NIH.
Новые результаты будут особенно важны для разработки целевых методов лечения пациентов, страдающих митохондриальными заболеваниями, такими как прогрессирующая наружная офтальмоплегия – это состояние, может привести к потере функции мышц, связанных с движением глаз и век; синдром Перро – редкое генетическое заболевание, которое может вызвать потерю слуха; инфантильная спиноцеребеллярная атаксия – наследственное неврологическое расстройство; и синдром истощения митохондриальной ДНК (мтДНК) – наследственное состояние, которое может привести к печеночной недостаточности и неврологическим осложнениям в младенчестве.
В статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, показано, как исследователи NIEHS первыми составили точную карту клинически значимых вариантов хеликаз twinkle, фермента, который разматывает двойную спираль митохондриальной ДНК. Структура twinkle и все координаты теперь доступны в открытом банке данных Protein, который находится в свободном доступе для всех исследователей.
“Структура твинкля ускользала от исследователей в течение многих лет. С этим белком очень трудно работать. Стабилизировав белок и используя лучшее в мире оборудование, мы смогли создать последний недостающий фрагмент для реписомы митохондриальной ДНК человека”, — делится Уильям К. Коупленд, который возглавляет группу репликации митохондриальной ДНК и является автором статьи.
Исследователи использовали криоэлектронную микроскопию (CryoEM), которая позволила им увидеть внутри белка сложные структуры из сотен аминокислот или остатков и то, как они взаимодействуют.
Митохондрии, которые отвечают за производство энергии, особенно уязвимы для мутаций. Мутации в мтДНК могут нарушить их способность эффективно вырабатывать энергию для клетки. В отличие от других специализированных структур в клетках, митохондрии имеют собственную ДНК. Ядро клетки имеет две копии каждой хромосомы, но митохондрии могут иметь тысячи копий мтДНК. Наличие большого количества митохондриальных хромосом позволяет клетке нести несколько мутаций, но накопление слишком большого количества мутировавших копий приводит к митохондриальному заболеванию.
