Многое еще предстоит выяснить о том, как вирус ВИЧ-1 заражает клетки. Ученые знают, что он пробирается сквозь защиту иммунной системы, проникает в белые клетки крови, доставляет свой генетический груз и захватывает клеточный механизм транскрипции, который в свою очередь производит копии вирусной РНК и новые вирусы ВИЧ-1. Но многие детали еще предстоит изучить.
Крупное экспериментальное открытие, сделанное в 2021 году, пролило свет на эту загадку и показало, что вирусный капсид – белковая оболочка, защищающая геном РНК – остается неповрежденным на всем пути в ядро клетки-мишени. В конечном итоге капсид должен оставаться стабильным достаточно долго, чтобы доставить свой смертоносный генетический груз в ядро клетки. Но в конце концов он должен распасться, чтобы высвободить свой генетический материал. Ученые пока не знают, как и почему капсид вируса ВИЧ-1 может стать нестабильным.
Суперкомпьютер Frontera в Центре перспективных вычислений Техасского университета в Остине помог ученым лучше понять, как заражается вирус ВИЧ-1, и помог создать первые реалистичные модели его капсида с белками, водой, генетическим материалом и ключевым кофактором IP6, который, как недавно было обнаружено, стабилизирует капсид.
“Уязвимые места в капсидной броне вируса ВИЧ-1 были выявлены с помощью очень масштабного моделирования и нашего анализа”, — делится Грегори Вот, заслуженный профессор Университета Чикаго имени Хейга П. Папазяна.
Вот является ведущим автором исследования капсида ВИЧ-1, опубликованного в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Ученые начали с данных криоэлектронной томографии реальных вирусов, полученных в лаборатории соавтора Джона Бриггса из отдела клеточных и вирусных структур Института биохимии Макса Планка. Используя экспериментальные данные, они разработали полноатомное молекулярно-динамическое моделирование капсида ВИЧ-1, приближенное к 100 миллионам атомов.
Изображения, полученные в ходе исследования, показывают бороздки на капсиде, которые указывают на напряжение и деформацию. Они точно определяют места, где решетка белка сжимается или расширяется и подвергается мучительному напряжению, что говорит ученым о том, что напряжение-деформация распределена не идеально.
“Это очень важно, потому что мы смогли сопоставить эти модели напряжения решетки с тем, как на самом деле разрушаются капсиды”, — рассказывает Вот.
Модели напряжения и деформации должны быть уязвимы для давления, создаваемого внутри вирусного капсида ВИЧ-1, когда он начинает подвергаться обратной транскрипции и начинает производить ДНК, отмечает ученый.
По заключению авторов, модели напряжения и деформации хорошо коррелируют с тем, как капсид распадается, используя дополнительные эксперименты по крио-электронной томографии, проведенные одним из соавторов исследования, Оуэном Порниллосом, факультет молекулярной физиологии и биологической физики, Университет Вирджинии.
“Это самое реалистичное смоделированное исследование капсида ВИЧ на сегодняшний день. Мы также увидели, что белки, которые упакованы в этот вирусный капсид, имеют несколько иную конформацию, чем в более простых кристаллических структурах или в пробирках”, – объясняют специалисты.
